Author Description

Das Wachstum von Tumoren in mehrzelligen Organismen ist von der Entwicklung der Angiogenese abhangig. Storungen in der Zellregulierung konnen zur Expression von angiogenetischen Wachstumsfaktoren und folglich zur Tumorgenese fuhren. In den letzten Jahren konnte bei vielen Tumorerkrankungen gezeigt werden, dass der Verlust von Tumorsuppressorgenen zur Angiogenese beitragt. Bei der Tuberosen Sklerose (TS), einer autosomal dominant-vererbten Erkrankung, ist die Ursache der Tumorbildung in den verschiedenen Organen die Mutation von zwei Tumorsuppressorgenen, dem TSC1-Gen oder dem TSC2-Gen. Die kodierten Proteine heissen Hamartin (fur TSC1) und Tuberin (fur TSC2). In der vorliegenden Arbeit wird eine Assoziation zwischen dem Verlust des TSC2-Gens und der Angiogenese beschrieben. Angiofibrome sind eine Manifestation der TS. Sie bestehen aus vaskularen und interstitiell bindegewebigen Elementen der Haut. In Voruntersuchungen konnte der Verlust von Tuberin im interstitiellen Teil der Angiofibrome gezeigt werden. Immunhistochemische Analysen von Angiofibromen wurden mit Hilfe von Antikorpern gegen angiogenetische Wachstumsfaktoren durchgefuhrt. In allen 10 untersuchten Angiofibromen wurden die Wachstumsfaktoren VEGF, Angiogenin, bFGF, PD-ECGF und PDGF-B in den interstitiellen und vaskularen Zellen detektiert. Die Expression von TGF-ss und Il-8 wurde kaum beobachtet. Dies suggeriert, dass diese Wachstumsfaktoren das Wachstums des vaskularen Anteils vermitteln. Der Eker-Ratten-Stamm, ein naturlich vorkommendes Tiermodell mit erblichen Nierentumoren, tragt eine heterozygote Mutation des TSC2-Gens. Homozygote TSC2-negative Nachkommen dieser Ratten sterben bereits im Uterus. Von diesen Embryonen entnommene und kultivierte Zellen liefern TSC2-negative Fibroblasten (TSC2(- /- )REF), ein geeignetes Modell, um die angiogenetische Kapazitat dieser Zellen im Vergleich zu normalen embryonalen Fibroblasten (TSC2(+/+)REF) zu erforschen. Kulturuberstande von TSC2(- /- )REF stimulierten das